Изненадващ източник на кода на живота
Гените подобно на хората имат семейства (фамилии) – родословия, които се простират назад във времето чак до някой от първооснователите им. Този прародител ги размножава и разпространява, като ги променя по малко с всяко ново повторение. През по-голямата част от последните четири десетилетия учените смятат, че това е основният начин, по който се раждат нови гени – те просто възникват от копиранията на вече съществуващите гени. Старата версия продължава да си върши пълноценно работата, докато новото копие получава свободата да развива непознати до момента функции. Определени гени обаче сякаш излизат извън рамките на тази „родова история”. Изглежда, за тях не важи тази история на произхода им. Те нямат ясни „роднини” и не проявяват сходство с който и да било друг ген. Те са молекулярният еквивалент на някакво тайнствено чудовище, открито в дълбините на отдалечена, прогизнала от непрестанни валежи тропическа гора, една биологична енигма, която, както изглежда, няма нищо общо с каквото и да било друго нещо на Земята.
Десетилетия наред мистерията около произхода на тези осиротели гени озадачава учените. През последните няколко години обаче бързо набира популярност едно еретично някога обяснение – че много от тези осиротели гени произлизат от така наречената „боклучава”, или некодираща, ДНК, мистериозните участъци от ДНК между гените. „По някакъв начин генетичната функция възниква”, казва Дейвид Бигън, биолог от Университета на Калифорния в Дейвис. Някога тази метаморфоза е смятана за невъзможна, но нарастващият брой примери в организми, вариращи от дрожди и мушици до мишки и хора, е убедил по-голямата част от специалистите в областта, че de novo гените (тоест нововъзникналите гени) съществуват. Някои от учените смятат, че те дори са широкоразпространени.
На конференция на Обществото за молекулярна биология и еволюция във Виена е представено изследване, което идентифицира шестстотин потенциално нови човешки гени. „Предполагаше се, че съществуването на de novo гените е нещо рядко – казва Мар Алба, еволюционен биолог в Изследователския институт на болница „Дел Мар” в Барселона, която презентира изследването. – Но хората започнаха да се натъкват на тях все по-често и по-често.” Изследователите започват да осъзнават, че de novo гените като че ли образуват значителна част от генома, но учените все още нямат достатъчна представа нито за техния брой, нито за техните функции. Нещо повече, мутациите в тези гени могат да предизвикат катастрофални увреждания. „Изглежда, че тези непознати досега странни гени са най-важните гени”, твърди Ерих Борнберг-Бауер, биоинформатик в Университета „Мюнстер” в Германия.
В ТЪРСЕНЕ НА ГЕНИТЕ „СИРАЦИ”
Стандартният модел на удвояването (дупликацията) на гените обяснява много от хилядите известни семейства гени, но има и своите ограничения. Той предпоставя, че голямата част от измененията на гените би следвало да са се случили в много ранните фази от зараждането на живота. В съответствие с този модел преди около три милиарда и половина години най-ранните биологични молекули би трябвало да са образували един набор от генетични „строителни блокове”. Всяко ново повторение на живота впоследствие би трябвало да бъде ограничено до леката промяна на точно тези изграждащи елементи (блокове). Но как, ако инструментариумът на живота е толкова ограничен, еволюцията е успяла да създаде тази разнообразна менажерия, която виждаме днес на Земята? „Ако новите части произхождат единствено от стари вече съществуващи елементи, ние не бихме били в състояние да обясним фундаменталните промени в развитието”, категоричен е Борнберг-Бауер.
Първото доказателство, че един такъв ограничен модел, недопускащ други варианти извън генното удвояване (генната дупликация), няма как да даде задоволителни резултати, идва през 90-те години на миналия век, когато се въвеждат в експлоатация технологиите за секвениране на ДНК. Изследователите, анализиращи генома на дрождите, откриват, че една трета от гените на организма нямат сходство с познати гени в други организми. По това време много учени приемат, че тези „сираци” (осиротели гени) принадлежат към генни семейства, които просто все още не са открити. Но това предположение се оказва невярно. През последните десетина години учените секвенират ДНК от хиляди различни организми, но и досега осиротели гени продължават да не се поддават на класификация. Техният произход остава загадка.
През 2006 г. Бегън открива някои от първите доказателства, че гените действително биха могли да се пръкнат от некодираща ДНК. Той сравнява последователностите на гени от стандартната лабораторна плодова (винена) мушица Drosophila melanogaster с други близки видове плодови мушици. По-голямата част на геномите на различните мушици са сходни. Но Бегън и сътрудниците му намират няколко гена, които присъстват само в един или два вида, докато в останалите ги няма, като предполагат, че тези гени не са се появили в резултат от съществуващите предшественици. Бегън, напротив, изказва мнението, че е възможно случайни последователности (секвенции) от „отпадъчна” ДНК в генома на плодовата (винената) мушица да са мутирали във функциониращи гени.
Създаването на ген от случайна ДНК последователност обаче изглежда точно толкова невероятно, колкото това да разпръснеш на пода цяла купа с плочки, съдържащи азбуката, и буквите да се подредят така, че да изпишат разбираемо изречение. „Отпадъчната” ДНК трябва да натрупа мутации, позволяващи й да бъде прочетена от клетката или да бъде превърната в РНК (рибонуклеинова киселина), както и регулаторни компоненти (съставни части/елементи), показващи кога и къде генът трябва да бъде активен. И подобно на изречението генът трябва да има начало и край – кратки кодове, сигнализиращи къде започва и къде свършва. Освен това рибонуклеиновата киселина, или протеинът, произведени от гена, трябва да бъдат полезни. Новопоявилите се гени може да се окажат отровни, произвеждайки вредни протеини като онези например, които се натрупват в мозъка на пациентите, страдащи от болестта на Алцхаймер. „Протеините проявяват силна склонност да се нагъват по неправилен начин и да причиняват поразии – обяснява Джоана Мейзъл, биолог от Университета на Аризона в Тусон. – Трудно е да търсиш начин да получиш нов протеин от случайна последователност (секвенция), когато очакваш случайните секвенции да създадат толкова много неприятности.” Мейзъл се занимава с изследването на пътища и начини, по които еволюцията може да заобиколи този проблем.
Друго предизвикателство, пред което се изправя хипотезата на Бегън, е, че е много трудно да се различи един истински нововъзникнал ген от ген, който е претърпял драстични изменения в развитието си в сравнение със своите предшественици (прародители). (Затрудненото идентифициране на истинския de novo ген продължава да е източник на спорове в научната област.)
През 2016г. Дитхард Тауц, биолог в Института за еволюционна биология „Макс Планк”, е един от многото изследователи, които имат скептично отношение към идеята на Бегън. Намерил е алтернативни обяснения за произхода на гените „сираци”. Смята, че някакви тайнствени гени са се развили твърде бързо, правейки невъзможна за разпознаване връзката им с техните предшественици. А за други гени твърди, че са били създадени чрез прегрупиране и разбъркване на фрагментите на съществуващите гени. По-късно обаче неговият екип се сблъсква с гена Pldi, който наричат на името на германския футболен играч Лукас Подолски. Тази генна последователност (секвенция) е налична у мишките, плъховете и хората, като при последните два биологични вида тя остава „безмълвна” (тиха, неактивна), което означава, че не се превръща в РНК, или протеин. Дезоксирибонуклеиновата киселина (ДНК) е активна или транскрибирана (възпроизведена) като рибонуклеинова киселина (РНК) само у мишките, при които изглежда, че това има важни последствия – мишките с липсващ ген Pldi имат по-бавни сперматозоиди и по-малки тестиси. Изследователите са били в състояние да проследят серията от мутации, които превръщат „безмълвните” участъци на некодиращата ДНК в един активен ген. Тези изследвания показват, че новият ген действително е de novo (нововъзникнал) и се изключва алтернативата да е принадлежал към едно съществуващо генно семейство и да се е развил до неразпознаваемост. „Това е моментът, когато си помислих: „Окей, значи трябва да е възможно”, разказва Тауц.
ВЪЛНАТА ОТ НОВИ ГЕНИ
Учените вече имат списък, в който са включили някои ясни примера за нововъзникнали гени: гена при дрождите, който определя дали ще се размножават вегетативно (чрез пъпкуване или просто делене) или по полов път (чрез образуване на спори), гена при мушиците и други двукрили насекоми, който играе основна роля за летежа, както и някои гени, открити само при хората, чиито функции продължават да бъдат дразнещо неясни. На конференцията на Обществото за молекулярна биология и еволюция, проведена през 2015г. във Виена, Алба и сътрудниците й идентифицират стотици предполагаеми нови гени у хората и шимпанзетата – десет пъти повече, отколкото в предишни по-стари изследвания. За разпознаването им са използвали мощни нови техники за анализиране на РНК. Осемдесет процента от шестстотинте, характерни за хората гени, които екипът на Алба е открил, са напълно нови, като до този момент никога не са били идентифицирани.
За нещастие разчитането на функцията на нововъзникналите гени е далеч по-трудно, откол[1]кото самото им разпознаване. Но със сигурност много от тях са важни. Данните говорят, че една голяма част от тези нови гени бързо стават крайно необходими. Около двайсет процента от новите гени при плодовите (винените) мушици, изглежда, играят основна роля за тяхното оцеляване. Също така и много други проявяват признаци на естествения подбор – доказателство за това, че извършват нещо полезно за организма. При хората най-малкото един нов ген е активен в мозъка, което кара някои учени да спекулират, че с помощта на такива гени може да се направлява еволюцията на мозъка. Други се свързват с ракови заболявания, когато мутират, което подсказва, че имат важна функция в клетката. „Фактът, че ако са неправилно регулирани, може да има толкова опустошителни последствия, показва, че нормалната функция е важна и мощна”, заявява Ифа Маклайсат, генетик в Института по генетика в „Тринити Колидж” в Дъблин, която идентифицира първите човешки нововъзникнали гени.
СКЛОННИТЕ КЪМ БЕЗРАЗБОРНИ ВРЪЗКИ ПРОТЕИНИ
De novo гените участват също така и в една по-обхватна трансформация – промяната на нашата представа за това как изглеждат протеините (белтъците) и как те функционират. Често новите гени са къси и произвеждат малки протеини. Вместо да се нагънат в една прецизна строго последователна структура, каквото е конвенционалното схващане за поведението на протеините, de novo протеините имат по-разбъркан строеж. Това ги прави малко по-мудни, като позволява на белтъка да се свързва с по-широк спектър от молекули. В биохимичната терминология тези млади протеини се определят като склонни към безразборни връзки. Учените все още не знаят много за поведението на тези по-къси протеини, най-вече защото стандартните скринингови технологии обикновено ги игнорират.
Повечето методи за откриване на гени и съответстващите им протеини разпознават дълги последователности (секвенции), които имат някакво сходство със съществуващите гени. „Лесно е да не забележиш новите гени”, обяснява Бегън. Това обстоятелство обаче започва да се променя, тъй като учените осъзнават значението на по-късите протеини и започват да прилагат нови технологии за откриване на гени. В резултат на това е възможно рязко да се увеличи броят на de novo гените. „Ние не знаем какви функции изпълняват по-късите гени. Имаме много да учим за тяхната роля в биологията”, разказва Мейзъл.
Учените искат също така да разберат как de novo гените участват в сложната мрежа от реакции, които управляват клетката, а това е една особено трудна за разгадаване задача. Все едно велосипедът ви спонтанно да си отгледа някаква нова част и бързо да я включи в работния си цикъл, макар че досега е функционирал чудесно и без нея. „Повдигнатата тема е смайваща, но абсолютно неясна”, посочва Бегън. Тази загадка се илюстрира чудесно с примера за един специфичен човешки ген, наречен ESRG. Открит е у маймуни и други примати, но е активен единствено у хората, при които играе основна роля за поддържането на най-ранните ембрионални стволови клетки. Маймуните и шимпанзетата обаче идеално се справят с генерирането на ембрионални стволови клетки и без този ген. „Това е специфичен за човека ген, изпълняващ функция, която трябва да е била налична преди появата на въпросния ген), защото други организми също така имат тези стволови клетки”, пояснява Маклайсат. „Как е станал функционален този непознат до момента ген? Как е бил включен в конкретни клетъчни процеси?”, пита Маклайсат и допълва: „Според мен това са най-важните въпроси днес”.
